Lipid-Nanopartikel: Die Technik hinter mRNA-Impfstoffen

Lipid-Nanopartikel sind winzige Fettkügelchen, in die mRNA verpackt wird, damit sie den Weg in die Zellen übersteht. Ohne diese Hülle würde die empfindliche RNA im Gewebe innerhalb kurzer Zeit abgebaut und könnte die Zellmembran nicht passieren. Ein Lipid-Nanopartikel besteht aus vier Lipidsorten, von denen ein ionisierbares Lipid die entscheidende Rolle spielt: Es bindet die mRNA beim Herstellen und hilft ihr später, in der Zelle freizukommen.

Warum mRNA eine Verpackung braucht

Messenger-RNA ist die Bauanleitung, nach der Zellen Proteine herstellen. In einem mRNA-Impfstoff enthält sie die Anleitung für ein Antigen, zum Beispiel ein Oberflächenprotein eines Virus. Die Zelle liest die Anleitung ab, bildet das Protein, und das Immunsystem lernt, es zu erkennen.

Nackte mRNA hat jedoch drei Probleme. Sie ist ein großes Molekül mit vielen negativen Ladungen und kann die ebenfalls negativ geladene Zellmembran kaum durchdringen. Sie wird von Enzymen, den RNasen, die im Gewebe überall vorkommen, schnell zerlegt. Und sie kann als fremd erkannt werden und unerwünschte Abwehrreaktionen auslösen. Lipid-Nanopartikel lösen alle drei Probleme zumindest teilweise.

Die vier Bausteine eines Lipid-Nanopartikels

Die genaue Zusammensetzung ist für jedes Produkt festgelegt und wird in den Zulassungsunterlagen beschrieben. Die mRNA selbst sitzt im Inneren, verbunden mit den ionisierbaren Lipiden in einem dichten Kern. Mit 80 bis 100 Nanometern Durchmesser sind die Partikel etwa tausendmal kleiner als die Dicke eines Haares.

Kleine Menge, große Wirkung: das PEG-Lipid

Das PEG-Lipid macht nur einen kleinen Teil der Lipide aus, beeinflusst aber viel. Während der Herstellung begrenzt es das Wachstum der Partikel und bestimmt so ihre Größe. Im fertigen Produkt verhindert es, dass Partikel verklumpen. Nach der Gabe löst sich ein Teil der PEG-Lipide von der Oberfläche, je nach Länge ihrer Fettsäureketten schneller oder langsamer. Erst dann können Blutproteine andocken, die die Aufnahme in Zellen vermitteln. Die Wahl des PEG-Lipids ist deshalb ein Kompromiss zwischen Stabilität und Wirksamkeit.

Der Trick mit dem ionisierbaren Lipid

Frühe Versuche nutzten dauerhaft positiv geladene Lipide, um die negativ geladene RNA zu binden. Diese Lipide waren aber für Zellen schlecht verträglich. Ionisierbare Lipide lösen das Problem elegant: Ihre Kopfgruppe nimmt nur bei saurem pH-Wert ein Proton auf und wird positiv geladen, beim neutralen pH-Wert des Blutes und Gewebes sind sie weitgehend ungeladen.

Diese Eigenschaft wird zweimal genutzt:

1. Bei der Herstellung wird in einem sauren Puffer gearbeitet. Die Lipide sind positiv geladen und lagern sich an die mRNA an.
2. In der Zelle gelangen die Partikel in Endosomen, Bläschen, deren Inneres zunehmend sauer wird. Die ionisierbaren Lipide werden wieder positiv geladen, wechselwirken mit negativ geladenen Lipiden der Endosomenmembran und stören diese. Dadurch kann die mRNA ins Zellplasma entweichen.

Dieser Schritt, die endosomale Freisetzung, ist nach wie vor der Engpass. Nur ein kleiner Teil der aufgenommenen mRNA erreicht tatsächlich das Zellplasma, der Rest wird abgebaut. Die Entwicklung besserer ionisierbarer Lipide ist deshalb ein zentrales Forschungsfeld.

So werden Lipid-Nanopartikel hergestellt

Lipid-Nanopartikel entstehen durch schnelles, kontrolliertes Mischen zweier Flüssigkeiten:

1. Die vier Lipide werden in Ethanol gelöst.
2. Die mRNA liegt in einem wässrigen, leicht sauren Puffer vor.
3. Beide Lösungen werden in Mikrokanälen oder speziellen Mischkammern in Bruchteilen von Sekunden zusammengeführt. Weil die Lipide in Wasser schlecht löslich sind, lagern sie sich spontan um die mRNA zusammen.
4. Anschließend wird das Ethanol entfernt und der Puffer auf neutralen pH-Wert getauscht, zum Beispiel per Dialyse oder Tangentialflussfiltration.
5. Es folgen Sterilfiltration, Abfüllung und Qualitätskontrollen.

Die Mischgeschwindigkeit bestimmt, wie groß und einheitlich die Partikel werden. Geprüft werden unter anderem Größe und Größenverteilung, etwa per dynamischer Lichtstreuung, der Anteil eingeschlossener mRNA und deren Unversehrtheit. Welche Messmethoden dafür genutzt werden, beschreibt die Seite Charakterisierung von Nanomaterialien.

Der Weg im Körper

Wird ein LNP-Impfstoff in den Muskel gespritzt, nehmen Zellen an der Einstichstelle und in den nahen Lymphknoten die Partikel auf. Ein Teil gelangt in den Blutkreislauf und erreicht vor allem die Leber. Dort lagert sich ein Blutprotein, das Apolipoprotein E, an die Partikel an, das Leberzellen über ihre Rezeptoren erkennen. Diesen Effekt nutzen Arzneimittel, die gezielt in der Leber wirken sollen.

In der Zelle wird die freigesetzte mRNA an den Ribosomen in Protein übersetzt und innerhalb von Tagen abgebaut. Die Lipide werden über normale Stoffwechselwege zerlegt. Die ionisierbaren Lipide neuerer Generationen sind so gestaltet, dass sie leichter abbaubar sind.

Lipid-Nanopartikel und das Immunsystem

Lipid-Nanopartikel sind nicht nur Transportmittel. Es gibt Hinweise, dass Bestandteile, vor allem die ionisierbaren Lipide, selbst eine Entzündungsreaktion anstoßen und damit ähnlich wie ein Wirkverstärker die Immunantwort unterstützen. Das trägt vermutlich auch zu den häufigen, meist kurzen Impfreaktionen wie Schmerzen an der Einstichstelle, Müdigkeit oder Fieber bei. Ein weiteres Thema sind Antikörper gegen Polyethylenglykol, die bei manchen Menschen vorkommen und in der Forschung beobachtet werden. Die immunologischen Zusammenhänge erklärt die Übersicht Nanotechnologie und Immunologie, weitere Impfstoffplattformen auf Nanopartikelbasis der Artikel Nanovakzine.

Lipid-Nanopartikel und Liposomen im Vergleich

Der Vergleich zeigt: Lipid-Nanopartikel sind keine völlig neue Erfindung, sondern eine Weiterentwicklung, die auf eine besonders schwierige Fracht zugeschnitten ist.

Von der Forschung zur Zulassung

Die Technik hat eine lange Vorgeschichte. Sie baut auf jahrzehntelanger Forschung an Liposomen auf, den älteren Verwandten der Lipid-Nanopartikel. Ab den 2000er-Jahren wurden Lipidsysteme für kurze RNA-Stücke, sogenannte siRNA, optimiert. 2018 wurde das erste Arzneimittel mit siRNA in Lipid-Nanopartikeln zugelassen, das gezielt in der Leber wirkt. Ende 2020 folgten die ersten zugelassenen mRNA-Impfstoffe gegen Covid-19, die zeigten, dass sich die Plattform in sehr kurzer Zeit für Milliarden Dosen herstellen lässt.

Heute wird an Lipid-Nanopartikeln für weitere Impfstoffe, Krebsimmuntherapien, Proteinersatztherapien und die Genomeditierung geforscht. Offene Fragen betreffen die gezielte Ansteuerung anderer Organe als der Leber, die Effizienz der endosomalen Freisetzung, die Haltbarkeit bei höheren Temperaturen und die Verträglichkeit bei wiederholter Gabe.

Zusammenfassung

Lipid-Nanopartikel schützen mRNA, bringen sie in Zellen und helfen ihr aus dem Endosom. Möglich machen das vier sorgfältig abgestimmte Lipide, vor allem das ionisierbare Lipid mit seiner pH-abhängigen Ladung, und ein schneller Mischprozess. Die Technik ist das Ergebnis jahrzehntelanger Forschung und eines der bekanntesten Beispiele dafür, wie Nanotechnologie in der Medizin angekommen ist. Mehr zu weiteren Ansätzen finden Sie auf der Übersichtsseite Nanomedizin.