Liposomen als Wirkstofftransporter

Liposomen sind mikroskopisch kleine Bläschen, deren Hülle aus denselben Lipiden aufgebaut ist wie eine Zellmembran. Im wässrigen Inneren lassen sich wasserlösliche Wirkstoffe einschließen, in der fettigen Hülle fettlösliche. Als Arzneimittelträger verändern Liposomen, wie lange ein Wirkstoff im Blut bleibt, wo er sich anreichert und welche Nebenwirkungen auftreten. Sie gehören zu den ältesten und am besten untersuchten Systemen der Nanomedizin.

Aufbau: eine Membran als Kugel

Phospholipide haben einen wasserliebenden Kopf und zwei wassermeidende Fettsäureschwänze. In Wasser ordnen sie sich von selbst so an, dass die Schwänze einander zugewandt sind und die Köpfe nach außen zeigen. So entsteht eine Lipiddoppelschicht. Schließt sie sich zu einer Kugel, ist ein Liposom entstanden: ein Bläschen mit wässrigem Kern, umgeben von einer etwa vier bis fünf Nanometer dicken Membran.

Die Entdeckung geht auf den britischen Forscher Alec Bangham zurück, der Mitte der 1960er-Jahre beschrieb, dass Phospholipide in Wasser geschlossene Membranbläschen bilden. Zunächst dienten Liposomen als Modell für Zellmembranen, bald danach wurde ihr Potenzial als Transportmittel für Arzneistoffe erkannt.

Typen von Liposomen

Neben Phospholipiden enthalten die meisten Liposomen Cholesterin. Es macht die Membran dichter, verringert das Auslaufen des Inhalts und erhöht die Stabilität im Blut.

Wie Wirkstoffe in Liposomen gelangen

Die Beladung hängt von den Eigenschaften des Wirkstoffs ab:

• Wasserlösliche Wirkstoffe werden im wässrigen Innenraum eingeschlossen. Beim einfachen Verfahren gelangt nur ein Teil hinein, der Rest bleibt außen und muss abgetrennt werden.
• Fettlösliche Wirkstoffe lagern sich in die Lipiddoppelschicht ein.
• Aktive Beladung: Für bestimmte Wirkstoffe, die schwache Basen sind, lässt sich ein Konzentrationsgefälle nutzen. Im Inneren der Liposomen wird etwa ein Ammoniumsulfat-Gradient erzeugt. Der Wirkstoff wandert ungeladen durch die Membran, wird innen geladen, kann nicht mehr zurück und fällt teilweise aus. So entstehen sehr hohe Beladungen. Dieses Verfahren war entscheidend für das erste zugelassene liposomale Krebsmedikament.

PEGylierung: Tarnkappen für Liposomen

Herkömmliche Liposomen werden im Blut schnell von Proteinen erkannt und von Fresszellen in Leber und Milz aufgenommen. Für manche Anwendungen, etwa gegen Pilzinfektionen, die sich in diesen Organen abspielen, ist das sogar erwünscht. Für andere ist es ein Nachteil.

Die Lösung wurde in den späten 1980er-Jahren entwickelt: Ketten aus Polyethylenglykol (PEG) werden an Lipide gekoppelt und in die Membran eingebaut. Sie bilden einen wasserreichen Saum, der die Anlagerung von Proteinen erschwert. Solche Stealth-Liposomen zirkulieren deutlich länger und können sich in Geweben mit durchlässigen Blutgefäßen, etwa in manchen Tumoren, stärker anreichern. Wie stark dieser Effekt beim Menschen ist, schwankt jedoch erheblich zwischen Tumorarten und Patienten.

Herstellung

Klassisch werden die Lipide in einem organischen Lösungsmittel gelöst, das Lösungsmittel wird abgedampft und der dünne Lipidfilm mit wässrigem Puffer hydratisiert. Es entstehen große, vielschichtige Bläschen. Um einheitliche, kleinere Liposomen zu erhalten, werden sie durch Membranen mit definierter Porengröße gepresst (Extrusion) oder mit Ultraschall oder Hochdruck behandelt. Moderne Verfahren nutzen, wie bei den Lipid-Nanopartikeln, das schnelle Mischen einer Lipidlösung in Ethanol mit Wasser.

Für Arzneimittel sind Größe, Größenverteilung, Oberflächenladung, Einschlussrate, Freisetzungsverhalten und Stabilität kritische Qualitätsmerkmale. Gemessen werden sie mit Methoden wie dynamischer Lichtstreuung, Zetapotentialmessung und Kryo-Elektronenmikroskopie, die auf der Seite Charakterisierung von Nanomaterialien beschrieben sind. Weil kleine Änderungen der Herstellung das Verhalten im Körper verändern können, verlangt die Europäische Arzneimittel-Agentur für Nachahmerpräparate liposomaler Arzneimittel zusätzliche Vergleichsdaten.

Anwendungsfelder liposomaler Arzneimittel

Liposomale Arzneimittel sind seit den 1990er-Jahren in Europa und den USA zugelassen. Die wichtigsten Anwendungsfelder im Überblick:

Welche Präparate für welche Erkrankung zugelassen sind, geben die Arzneimittelbehörden in den jeweiligen Fachinformationen bekannt. Die Entscheidung über eine Behandlung trifft immer die Ärztin oder der Arzt.

Grenzen und Nebenwirkungen

Liposomen machen einen Wirkstoff nicht nebenwirkungsfrei, sie verschieben das Profil. Langzirkulierende Liposomen können sich zum Beispiel in der Haut von Händen und Füßen anreichern und dort Reizungen auslösen. Bei manchen intravenös gegebenen Nanopräparaten treten Infusionsreaktionen auf, die mit einer Aktivierung des Komplementsystems in Verbindung gebracht werden. Bei wiederholter Gabe PEGylierter Präparate beobachtet man in Studien teils eine beschleunigte Ausscheidung, die mit Antikörpern gegen PEG zusammenhängen kann.

Auch die gezielte Anreicherung im Tumor ist begrenzt. Auswertungen von Tierstudien zeigen, dass nur ein kleiner Bruchteil der gegebenen Nanopartikel tatsächlich den Tumor erreicht. Die Forschung arbeitet deshalb an Liposomen, die erst am Zielort durch Wärme, pH-Wert oder Enzyme ihren Inhalt freigeben, und an Liposomen mit Antikörpern auf der Oberfläche.

Checkliste: Was ein liposomales Arzneimittel ausmacht

Bei der Entwicklung und Prüfung liposomaler Präparate stehen immer wieder dieselben Fragen im Mittelpunkt:

• Zusammensetzung: Welche Lipide in welchem Verhältnis, mit oder ohne Cholesterin und PEG-Lipid?
• Größe und Lamellarität: Wie groß sind die Bläschen, wie einheitlich, aus wie vielen Schichten bestehen sie?
• Einschluss: Wie viel Wirkstoff ist eingeschlossen, wie viel liegt frei vor?
• Freisetzung: Wie schnell gibt das Liposom den Wirkstoff unter physiologischen Bedingungen ab?
• Stabilität: Bleiben Größe und Beladung während der Lagerung erhalten?
• Verhalten im Körper: Wie lange zirkulieren die Liposomen, wo reichern sie sich an, wie werden sie abgebaut?

Erst wenn diese Merkmale reproduzierbar eingehalten werden, verhält sich ein liposomales Präparat von Charge zu Charge gleich.

Liposomen außerhalb der Medizin

Liposomen werden auch in Kosmetika und Nahrungsergänzungsmitteln beworben. Dort fehlt jedoch das strenge Prüfverfahren der Arzneimittelzulassung. Ob die Liposomen in einer Creme tiefer in die Haut gelangen oder in einer Kapsel den Verdauungstrakt unbeschadet passieren, ist für viele Produkte nicht belegt. Hinweise auf Nanomaterialien in Kosmetik und Lebensmitteln regelt das EU-Recht, wie auf der Seite Sicherheit und Regulierung beschrieben.

Liposomen und Lipid-Nanopartikel

Liposomen sind die Vorläufer der Lipid-Nanopartikel, die heute mRNA transportieren. Beide bestehen aus Lipiden und Cholesterin, oft mit PEG-Lipiden an der Oberfläche. Der Unterschied liegt im Inneren: Liposomen haben einen wässrigen Kern, Lipid-Nanopartikel einen dichten Kern aus ionisierbaren Lipiden und Nukleinsäure. Für kleine Arzneistoffe sind Liposomen etabliert, für große, geladene Moleküle wie RNA die Lipid-Nanopartikel.

Zusammenfassung

Liposomen sind künstliche Membranbläschen, die wasser- und fettlösliche Wirkstoffe aufnehmen können. Durch Zusammensetzung, Größe und Oberfläche lässt sich steuern, wie lange sie im Blut bleiben und wo sie sich anreichern. Sie haben die Nanomedizin als eines der ersten Systeme in die Klinik gebracht, sind aber kein Allheilmittel. Weitere Partikelklassen stellt die Übersicht Nanopartikel vor, den Gesamtzusammenhang die Seite Nanomedizin.